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Admite-se que múltiplos neurotransmissores desempenham um papel no sono. Isto inclui a serotonina, a norepinefrina e a acetilcolina. A dopamina, por sua vez, está associada com o estado de vigília. Anormalidades no delicado balanço de todos estes sistemas mensageiros químicos podem romper vários parâmetros fisiológicos, biológicos, comportamentais e de eletroencefalograma, responsáveis pelo sono REM e NREM. As maiores causas de insônia podem ser divididas em condições médicas, psicológicas, e problemas ambientais.

Condições médicas são condições cardíacas que podem originar distúrbios do sono e incluem isquemia e insuficiência cardíaca congestiva. Condições neurológicas incluem AVC, doenças neurológicas degenerativas, demência, neuropatia periférica, contrações musculares mioclônicas, síndrome das pernas inquietas, apneia central do sono e mioclonia noturna. Condições endócrinas que afetam o sono estão relacionadas a hipertireoidismo, menopausa, ciclo menstrual, gravidez, e hipogonadismo no homem idoso. Condições pulmonares incluem doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hipoventilação alveolar central e síndrome da apneia do sono obstrutiva. Condições gastrointestinais inclui a doença do refluxo gastrointestinal Condições hematológicas incluem a hemoglobinúria paroxística noturna, a qual é uma rara e adquirida anemia hemolítica, associada com uma urina de cor marrom pela manhã.

Estimulantes neurológicos, opioides, cafeína e álcool podem causar insônia, assim como a síndrome de retirada destas substâncias também pode causá-la. Existem alguns medicamentos que podem estar associados com a insônia. São eles: descongestionantes nasais, corticosteroides e broncodilatadores. Outras condições que podem afetar o sono são febre, dor e infecções.

Condições psiquiátricas

A depressão pode causar alterações no sono REM - cerca de 40% das pessoas com depressão têm insônia. O distúrbio de estresse pós-traumático pode causar terríveis pesadelos. Distúrbios de ansiedade predispõem a insônia - os mais comuns destes são o distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do pânico, e outros distúrbios de ansiedade.

Distúrbios de pensamento e percepção errada do estado do sono também são outros estados potenciais que causam insônia. Medicações psicotrópicas como antidepressivos podem interferir nos padrões normais de sono REM. Fenômeno de rebote da insônia com a retirada de benzodiazepínicos (Valium, Lorax, Lexotan, Rivotril, etc...), ou de outros agentes hipnóticos é comum.

Problemas ambientais

Situações estressantes ou ameaçadoras, como o luto, podem causar insônia. Trabalhos por turnos diferentes podem perturbar o ciclo do sono, assim como mudanças de fuso horário ou mudanças de altitude. A privação do sono pode ocorrer como resultado de um ambiente excessivamente quente para dormir, ruído ambiental, intrusões frequentes como ocorre em uma UTI ou presença de mosquitos no ambiente.